Según veo, con la autorización de Gran Bretaña para uso de emergencia del medicamento antiviral oral contra COVID-19 Molnupiravir de Merck inicia una etapa nueva en la pandemia. Ahora el esfuerzo para combatir esta enfermedad tiene una nueva arma y, como con cualquier nuevo recurso, es importante comprender su utilidad y alcance.

Si pudiéramos hablar de etapas de la pandemia, creo que estamos ingresando a la tercera y posiblemente penúltima. La primera etapa fue el reconocimiento del coronavirus y la implementación de medidas drásticas de control ante un agente desconocido, para el cual la única estrategia para combatirla eran los encierros. Esto logró aplanar la curva de contagios antes de que los servicios de salud estuvieran saturados. No fue así en todos lados, pero esa era la idea de quedarnos en casa. Así vivimos el 2020. Incluso hoy esta herramienta sigue siendo útil cuando las olas de contagios se elevan como lo estamos viendo en Rusia.

La segunda etapa fue el inicio del proceso de vacunación, resultado de un esfuerzo inédito de la colaboración entre científicos, la industria farmacéutica, asociaciones e instituciones gubernamentales para proteger con distintas vacunas eficaces y seguras a la máxima proporción de la población y así frenar la circulación viral minimizando las pérdidas humanas. Este proceso, aún en curso, alcanzó en 2021 a  cubrir a la mitad de la población mundial con al menos una dosis, administrando más de 27 millones de dosis diarias en todo el mundo, equivalente a vacunar a todos los habitantes de Israel tres veces diariamente y, lo más importante, ha logrado reducir la letalidad de la COVID-19.

 

Aún estamos en eso, falta mayor cobertura, mejor distribución, completar muchos esquemas incompletos, reforzar a quienes por sus condiciones siguen con alto riesgo de complicaciones e incluir a quienes siguen desprotegidos.

La tercera etapa, que posiblemente comenzamos este 4 de noviembre de 2021, es la de los tratamientos. Desde el inicio se buscaron medicamentos conocidos y disponibles en el botiquín para ayudar a los más de 250 millones de personas en el mundo que hasta ahora han tenido COVID-19.

 

Hubiera sido ideal, pero no se pudo reposicionar el uso de ningún medicamento, más que la dexametasona, exclusiva para los casos graves y avanzados. Urgían medicamentos antivirales que frenaran al virus desde el inicio de la infección y no dejaran que los casos progresaran y, de preferencia, que fueran de administración oral, debido a que en el inicio de la infección los pacientes están en casa, no en un hospital para recibir anticuerpos monoclonales o antivirales como el Remdesivir que, además de costosos y casi ninguno disponible en México, son de administración intravenosa.

Pero ahora, con la autorización para uso de emergencia de Molnupiravir por la Gran Bretaña, el primer país en hacerlo, se podrá tener acceso a un medicamento antiviral, de administración oral, que las personas confirmadas con COVID-19 podrán tomar dos veces al día, cuatro cápsulas durante cinco días para reducir su riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19. La mejor noticia es que, además, Merck ha otorgado la licencia libre de patente a países de bajos recursos para que puedan producirla y distribuir a sus poblaciones a menores costos. Esto sin duda cambia el panorama.

Sabemos que las vacunas están del lado de la prevención, pero aún teníamos poco para ayudar a los médicos en el manejo de los enfermos. Como ya lo hemos dicho, se  requieren ambos frentes. Las vacunas protegen, también los cubrebocas y ventilar, pero ninguna medida es 100 por ciento efectiva, por lo que requerimos no sólo acumular varias para prevenir, sino también contar con tratamientos para mejorar el pronóstico de quienes, a pesar de los esfuerzos, resultan con COVID-19. Y en México aún son más de 3 mi al día, a pesar de que estamos en un periodo de mayor tranquilidad pandémica, con más de 300 muertes confirmadas diarias. Poniendo los números en contexto, Nueva Zelandia lleva 28 muertes en toda la pandemia. En los casi dos años de COVID-19, son 28 las personas fallecidas. Desgraciadamente, la realidad nos ha anestesiado; la hemos, erróneamente, normalizado; sin embargo México está entre los primeros países con más muertos durante la pandemia. Pero regresemos al tema…

Una vez que una persona está confirmada con COVID-19 había que aspirar a estar dentro del 80 por ciento que no requeriría ayuda médica para salir adelante; sabemos que la mayoría de las personas por sí mismas resuelven la infección viral con ayuda de su sistema inmune, pero en aquel 20 por ciento que comienza a ver un descenso en su oxigenación, principalmente hombres, mayores de edad o personas con comorbilidades (pero no necesariamente), el abanico de alternativas no era tan amplio.

 

Si bien los médicos han aprendido un montón a lo largo de estos dos años de lucha continua, reduciendo significativamente la letalidad de sus pacientes, su arsenal se limitaba a colocar a los pacientes en posición boca abajo, darles oxigenación, ventilación mecánica, medicamentos antiinflamatorios con otro tipo de efectos secundarios, anticoagulantes para evitar complicaciones, antivirales de amplio espectro, anticuerpos monoclonales poco disponibles, plasma convaleciente que no resultó ser efectivo, medicamentos antiparasitarios no avalados, como la ivermectina, y esperar… esperar a que el paciente saliera adelante en esta enfermedad aún misteriosa y esperar a que no tenga complicaciones por infecciones oportunistas, como lo vimos en India con la mucormicosis, o en México, con las neumonías bacterianas post COVID-19 o la aspergilosis hospitalaria, tan común.

Pero para llegar a tener este nuevo antiviral Molnupiravir, que posiblemente será el equivalente al osetalmivir (Tamiflu) de la influenza, había que conocer el talón de Aquiles del virus. Y para ello hay aún cientos de laboratorios en el mundo, llenos de científicos especialistas en farmacología, en química sintética y computacional, además de toxicólogos, genetistas y biólogos moleculares que buscan entender el mecanismo exacto de entrada del coronavirus a la célula humana, la forma en que secuestra nuestra maquinaria para replicarse miles de veces, y el proceso que utiliza para salir de la célula y seguir su invasión.

 

Conocer cada detalle de la fisiopatología, al nivel más preciso, ha otorgado la oportunidad de encontrar varios blancos: y a partir de ahí, de diseñar moléculas capaces de interrumpir esto en cualquiera de las etapas para bloquear con eficacia al coronavirus. Y lo que sería aún mejor, encontrar eventualmente medicamentos que inhiban a todos los coronavirus y no solamente al SARS-CoV-2. Sería ideal.

Algunos de los blancos localizados son los marcados en este esquema con taches rojos y numerados del 1 al 9.

En este esquema de un trabajo publicado en julio de 2021 los autores describen 9 puntos estratégicos para diseñar moléculas capaces de interrumpir alguno de los procesos necesarios para la infección exitosa del coronavirus. Y estos son:

  1. A la entrada, inhibir el acceso del virus a la célula humana
  2. Interrumpir que el virus pueda desenvolverse dentro de la célula humana para exhibir su material genético
  3. Impedir que la cadena de proteínas virales se despliegue en las piezas que activarían la replicación del coronavirus
  4. Interrumpir el copiado del material genético del virus
  5. Inactivar a la revisora del copiado del material genético del virus
  6. Bloquear la traducción de las instrucciones del material genético del virus recién copiado para formar proteínas que sirvan de estructura para nuevas partículas virales
  7. Interrumpir el armado de los componentes de los nuevos virus
  8. Impedir que se engloben las nuevas partículas virales
  9. Bloquear la salida de las nuevas partículas virales

En 124 palabras expliqué un proceso sumamente complejo y que involucra muchos componentes celulares en un mecanismo bien coordinado y robusto, pero también vulnerable. Un proceso que está siendo estudiado por científicos en todo el mundo para encontrar cómo terminar con las infecciones por SARS-CoV-2. Incluso algunos están siendo más ambiciosos y buscan un antiviral pan-coronavirus capaz de actuar frente a cualquier coronavirus, no solo el que causa la COVID-19.

Pero hoy, los compuestos con que ya contamos para inhibir alguna de estas 9 etapas son:

  1. Anticuerpos monoclonales: anticuerpos sintéticos que, como tapones, inhabilitan alguna proteína y actúan en el paso 1 del proceso recién descrito: a la entrada. Desde 1994 la FDA ha autorizado casi 100 tratamientos utilizando este mecanismo para terapias principalmente de cáncer. Y para COVID-19 se han autorizado algunos anticuerpos monoclonales, ya sea solos, como el de GlaxoSmithKline, Sotrovimab, que reduce el riesgo de hospitalización y muerte por 79 por ciento; o en coctel como el de Regeneron con Casirivimab e Imdevimab, que reducen la hospitalización y muerte en un 70 por ciento; y también la combinación de Eli Lilly Bamlanivimab con Etesevimab que, por no ser efectivo contra la variante Delta, ha dejado de utilizarse en Estados Unidos, aunque es el único monoclonal autorizado en México por la Cofepris. Es importante recalcar que estos tratamientos son efectivos pero muy costosos, de administración intravenosa y, por lo mismo, de difícil acceso. Otro integrante de la familia de anticuerpos monoclonales autorizados pero cuyo mecanismo de acción no tiene que ver con ninguno de estos 9 pasos es el de Genentech llamado Tocilizumab para personas ya hospitalizadas y en ventilación mecánica que más bien funciona como antiínflamatorio por inhibir la tormenta de citosinas.
  2. Antivirales análogos de nucleótidos que son compuestos como el Remdesivir (Veklury) de Gilead, que a pesar de funcionar precisamente en la etapa 4 del proceso recién descrito, se administra como los monoclonales por vía intravenosa, razón por la que ha sido poco usado para tratar COVID-19. Justamente la química judía ganadora del Premio Nobel de Fisiología en 1998, Gertrude Elion, dilucidó la forma de interrumpir el paso 4, y gracias a ella tenemos la mayoría de antivirales como el Aciclovir y ahora el Molnupiravir. Y es todo hasta ahora.

El Molnupiravir se une a este segundo punto de antiviral análogo de nucleótido y cambia por completo el panorama, no solo por su precio más accesible sino por su vía de administración oral, porque las personas lo pueden tomar desde que saben que son positivos con COVID-19. Como dije, cuatro cápsulas, dos veces al día, durante cinco días.

Autorizados, esto es lo que existe para la fase viral de COVID-19, para el inicio de la enfermedad, contra alguno de los 9 pasos.

Están en investigación muchos otros compuestos, en distintas fases clínicas y preclínicas de estudio, buscando derribar al virus en otros puntos y tratando de hacerlo por otras vías de administración, como la nasal. El tema es que estamos frente a una labor ardua en que primero se comprende el mecanismo, luego se buscan moléculas capaces de actuar en el sitio indicado, después hay que sintetizarlas, ver que sean viables, estables y no tóxicas, y finalmente probarlas cuidando evaluar en primera instancia su seguridad, encontrar la dosis ideal, estudiar la forma en que actúa en el cuerpo y cómo se metaboliza, y finalmente encontrar si realmente es efectiva. Implica una gran inversión de recursos para un esfuerzo que requiere años de trabajo.

La forma en que antes encontrábamos compuestos con propiedades curativas, como en la época de Babilonia, en que sin saber cómo funcionaba la morfina se cultivaba el opio, ya pasó. Ahora el compuesto capaz de inhibir al coronavirus saldrá de un análisis minucioso y riguroso, científico, de los 9 blancos que describí.

El 2022 será el año en que viviremos una etapa distinta de la pandemia y ya lo comenzamos a ver. Esperamos no tener nuevas variantes, y paulatinamente llegaremos a una especie de endemia, en cada lugar, a diferentes tiempos; a tener al coronavirus a niveles controlados, persistentes, de circulación, ya sin ser una amenaza de salud para la sociedad.

 

Es importante aclarar que la esperanza para erradicarlo (como se hizo en 1979 con la viruela) se ha esfumado por varias razones, entre ellas, por las mismas características del virus: que tiene varios reservorios naturales, su transmisión es alta de forma asintomática y presintomática, y tiene una sintomatología muy amplia con baja letalidad.

Eventualmente, la cuarta etapa será la post pandemia… con todas las secuelas directas e indirectas por la COVID-19, con todo el material científico por venir y con la mira puesta para prevenir nuevas pandemias, iguales o peor que ésta… Y seguiremos en esto, adaptándonos según la etapa en que estemos. No queda de otra.

 

Parafraseando a Charles Darwin, sólo la capacidad de adaptarnos asegura la supervivencia. Los que hemos llegado hasta hoy lo sabemos. Por ahora, a seguir pendientes, vacunarnos y continuar vigilantes ante el invierno. Enhorabuena al mundo por ya tener un antiviral oral como el Molnupiravir. Para mi, es el inicio de la tercera etapa pandémica.

 

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